第13章 羧酸衍生物

酰氯 > 酸酐 > 酯 > 酰胺（> 羧酸根）

判定靠两条方向一致的理由：

1. 离去基好不好走：Cl⁻ > RCOO⁻ > RO⁻ > NH₂⁻（共轭碱越稳定越好走）。
2. 相邻杂原子给羰基共轭供电的强弱：N 给电子最强（酰胺羰基被"喂得最饱"、最钝），O 次之，Cl 几乎不给（酰氯羰基最缺电子、最活泼）。

Step 1 加成：亲核试剂（这里是甲醇的 O）用孤对电子进攻平面羰基 C，C 由 sp²→sp³，原来的 π 电子被推到 O 上 → 生成带氧负的四面体中间体（决速步）。

Step 2 消除：O 上的负电对回头压下来重建 C=O，把离去基（Cl⁻）挤走 → 得质子化的酯。

Step 3：去掉多余质子 → 乙酸甲酯。净结果：Cl 被 OCH₃ 取代。

羰基 C 由 sp²（平面）变成 sp³（四面体），同时连着进来的 Nu、原来的离去基、和氧负。它能否往前走取决于离去基好不好走——这就是活性顺序的本质。

RCOOH + SOCl₂ → RCOCl + SO₂↑ + HCl↑。副产物都是气体，跑掉即可，产物纯。也可用 PCl₅ / PCl₃。

常加吡啶 / Et₃N 中和放出的 HCl。这条路线比"酸 + 醇"直接 Fischer 酯化更彻底——酯化是可逆平衡，经酰氯则不可逆。

二烃基铜锂（Gilman 试剂）温和，只取代一次停在酮，不会过加成到 3° 醇（与 RMgX 不同）。

难易顺序与活性顺序完全一致：酰氯最易、酰胺最难。

命名拆解：Base（碱）+ ACyl-oxygen（酰氧断裂）+ 2（双分子）。以乙酸乙酯 + OH⁻ 为例：

Step 1：OH⁻ 进攻羰基 C → 四面体中间体（套用 13.2 母机理）。

Step 2：消除 EtO⁻ → 乙酸 + 乙醇（断的是酰氧 C–O 键，不是醇侧的 O–C 键）。

Step 3 关键：碱立刻夺走羧酸的质子生成羧酸根 —— 这步把整个平衡拉到底，所以皂化不可逆。

酸催化酯化 RCOOH + R'OH ⇌ RCOOR' + H₂O，机理是Acid（酸）+ ACyl-oxygen + 2，与皂化对称但可逆。

经典证据：用 ¹⁸O 标记醇的氧（R'–¹⁸OH）做酯化，发现 ¹⁸O 全部进了酯（RCO–¹⁸O–R'），生成的水里没有 ¹⁸O。

CH₃CO–OH + CH₃–¹⁸OH ⇌ CH₃CO–¹⁸O–CH₃ + H₂O

结论：断裂的是羧酸的酰氧 C–OH 键（酰氧断裂），脱去的水里的 O 来自羧酸而非醇。这正好与 BAC2/AAC2 经四面体中间体、消除 RO⁻ 的机理吻合。

LiAlH₄ 把酯一路还原到伯醇（同时放出 R'OH）。NaBH₄ 太弱，不还原酯（只还原醛酮）。

酰氯遇 LiAlH₄ 会一路冲到 1° 醇；要停在醛，用 LiAlH(OtBu)₃（三叔丁氧基氢化铝锂）或 Rosenmund 还原（Pd/BaSO₄ 毒化催化剂 + H₂）。

RCONH₂ → RCH₂NH₂：原来的羰基 C 变成 CH₂，碳数不变。

R–C≡N → R–CH₂–NH₂：腈的 C 进入了 CH₂NH₂，所以比 R 多 1 个碳——这是合成上"增碳制伯胺"的常用法（先 RX + NaCN 增碳成腈，再还原）。

典型：2 分子乙酸乙酯 → 乙酰乙酸乙酯（CH₃CO–CH₂–COOEt，1,3-二羰基）。这也是乙酰乙酸酯合成法的原料来源。

$$2\ \text{CH}_3\text{COOEt} \xrightarrow{\text{EtONa};\ \text{H}_3\text{O}^+} \text{CH}_3\text{CO-CH}_2\text{-COOEt} + \text{EtOH}$$

Step 1：EtO⁻ 拔走一个酯的 α-H → 酯的 α-碳负离子（烯醇负离子）。

Step 2：这个碳负离子作亲核体，进攻另一分子酯的羰基 C → 四面体中间体（又是母机理！）。

Step 3：消除 EtO⁻ → 乙酰乙酸乙酯（β-酮酸酯）。

Step 4 关键：产物的 α-H 夹在两个羰基之间，酸性极强，立刻被 EtO⁻ 拔成稳定的烯醇负盐 —— 这一步把平衡彻底拉向产物（最后再 H₃O⁺ 酸化得中性产物）。

• 分子内 Claisen = Dieckmann 缩合：二元酸二酯成环 → 环状 β-酮酸酯（如己二酸二乙酯 → 2-氧代环戊烷甲酸乙酯）。
• 交叉 Claisen：让一方无 α-H 只当亲电体（草酸酯、苯甲酸酯、甲酸酯）+ 一方有 α-H → 产物单一，避免混合物。

羧基的 β 位若有 C=O（即 β-酮酸、β-二酸如丙二酸），受热极易脱 CO₂；普通羧酸（如乙酸）很难脱羧。

$$\text{RCOCH}_2\text{COOH} \xrightarrow{\Delta} \text{RCOCH}_3 + \text{CO}_2\uparrow$$

脱羧走六元环过渡态：羧基的 OH 氢转移到 β 位的羰基 O 上，同时 C–C 键断裂放出 CO₂，先生成烯醇，烯醇再互变成更稳定的酮（或酸）。

关键：必须有 β-位羰基 O 在六元环里"接住"那个氢——普通羧酸搭不出这个六元环，所以脱羧难。丙二酸的两个羧基里，一个就充当另一个的"β-羰基"，故同样易脱羧。

• 乙酰乙酸 CH₃COCH₂COOH ──Δ──► 丙酮 CH₃COCH₃ + CO₂
• 丙二酸 HOOC–CH₂–COOH ──Δ──► 乙酸 CH₃COOH + CO₂

$$\text{CH}_2(\text{COOEt})_2 \xrightarrow{\text{EtONa}} \overset{-}{\text{CH}}(\text{COOEt})_2 \xrightarrow{\text{RX}} \text{RCH}(\text{COOEt})_2 \xrightarrow{\text{H}_3\text{O}^+,\Delta} \text{RCH}_2\text{COOH}$$

核心：被两个酯基夹住的活泼亚甲基（pKa≈13）容易被 EtONa 拔成碳负离子，去做 SN2 烷基化；最后水解 + 脱羧卸掉"工具羧基"。

1. EtONa 拔氢：活泼亚甲基的 H 被拔走 → 碳负离子（被两边酯羰基共振稳定）。
2. 烷基化：+ R–X（这里 1-溴丙烷，SN2）→ C 上接上丙基。
3. 水解：H₃O⁺ 把两个酯水解成取代丙二酸。
4. 脱羧：加热（β-二酸，六元环过渡态）放 CO₂ → 戊酸 RCH₂COOH。

$$\text{CH}_3\text{COCH}_2\text{COOEt} \xrightarrow{\text{EtONa}} \text{烯醇负} \xrightarrow{\text{RX}} \text{CH}_3\text{COCHR-COOEt} \xrightarrow{\text{稀碱},\Delta} \text{CH}_3\text{COCH}_2\text{R}$$

与丙二酸酯法同构，只是活泼 H 夹在一个酮 + 一个酯之间（pKa≈11）。

1. EtONa 拔 α-H → 碳负离子（酮 + 酯共同稳定）。
2. + CH₃CH₂Br（SN2）→ α-烷基化。
3. 稀碱水解酯 → β-酮酸。
4. 加热脱羧（β-酮酸，六元环过渡态）→ 2-戊酮 CH₃COCH₂CH₂CH₃（甲基酮）。

以丙酰胺 → 乙胺为例。产物伯胺比原酰胺少一个碳，关键是中间经过异氰酸酯（R 基迁移到 N）。

1. N-溴代：Br₂/NaOH 把酰胺一个 N–H 换成 N–Br。
2. 去质子：OH⁻ 夺走剩下的 N–H → N-溴代酰胺负离子（N 上带负电）。
3. R 迁移（关键步）：R 基带着成键电子对从羰基 C 迁移到相邻 N 上，同时 Br⁻ 离去 → 生成异氰酸酯 R–N=C=O。正是这步让 R 从"挂在羰基 C 上"变成"挂在 N 上"，最终的氨基碳来自原羰基碳，所以产物比原 R 链少算一个碳。
4. 水解：异氰酸酯 + H₂O → 氨基甲酸 R–NH–COOH（不稳定）。
5. 脱羧：氨基甲酸自动脱 CO₂ → 伯胺 R–NH₂。

Step 1：邻苯二甲酰亚胺的 N⁻（酰亚胺 N–H 酸性强，易成盐）作亲核体，对 R–X 做 SN2 → N-烷基邻苯二甲酰亚胺。

Step 2：水解（或用肼 N₂H₄ 肼解）→ 纯净伯胺 + 邻苯二甲酸（副产物）。