第12章 羧酸

1. 选含 —COOH 的最长碳链为主链，称"某酸"；羧基碳永远是 C1（不需标位次）。
2. 编号从羧基碳开始 → 取代基位次最小。例：2-甲基丁酸 CH₃CH₂CH(CH₃)COOH。
3. 二元酸：两端各一个 —COOH，叫"某二酸"。例：乙二酸 (草酸) HOOC—COOH、丁二酸 (琥珀酸)。
4. 希腊字母习惯：与羧基相连的 C 叫 α，再过去依次 β、γ、δ……（脱羧/HVZ 题里要用）。

关键在共轭碱 (RCOO⁻) 的稳定性：羧酸根负电荷平均分摊在两个等价的 O 上（两个 C—O 键完全等长，是真正的离域，不是单纯的诱导）→ 极稳定 → 容易电离。

• 醇负离子 RO⁻：负电只在一个 O 上，仅靠 +I 烷基稳定 → 弱
• 酚负离子 ArO⁻：负电能共振到苯环，但分到的是 C（电负性低）→ 中等
• 羧酸根 RCOO⁻：负电平摊两 O（电负性高），还是等价共振 → 最稳

酸性：羧酸 (pKa 3~5) ＞ 碳酸 (6.4) ＞ 苯酚 (10) ＞ H₂O (15.7) ＞ 醇 (16)

三条子规律：

1. 吸电子基越多越酸：Cl₃C > Cl₂CH > ClCH₂ > CH₃（看 α-C 上挂几个 Cl）
2. 诱导效应随距离衰减：ClCH₂COOH (2.9) > ClCH₂CH₂COOH (4.1) > ClCH₂CH₂CH₂COOH (4.5)——Cl 离羧基越远越没用
3. 芳香酸：对硝基苯甲酸 (3.4) > 苯甲酸 (4.2) > 对甲基苯甲酸 (4.4) > 对甲氧基苯甲酸 (4.5)

因为羧酸 (pKa 3~5) 比碳酸 (6.4) 还强，所以连弱碱 NaHCO₃ 都能反应并放出 CO₂：

RCOOH + NaHCO₃ → RCOO⁻Na⁺ + H₂O + CO₂↑

RCOOH + R'OH ⇌(H⁺催化) RCOOR' + H₂O

这是可逆反应（逆反应 = 酯的酸性水解）。要提高产率：过量一种反应物，或除去生成的水（分水器 / 浓硫酸吸水），把平衡向右拉。

核心是羰基 C 上的亲核加成 → 四面体中间体 → 消除。这套"加成-消除"机理是所有羧酸及衍生物在酰基上取代的通用骨架，务必吃透。

1. 质子化羰基 O：H⁺ 加到 C=O 的 O 上 → 羰基 C 更缺电子（亲电活化），便于亲核进攻。
2. 醇亲核加成：醇的 O 带孤对进攻羰基 C，加成 + 质子转移后得到 四面体中间体（这个 C 上挂了 3 个含 O 基团 + 1 个 R）。
3. 羟基质子化：原羧酸的一个 —OH 被质子化 → 变成 —OH₂⁺（好离去基）。
4. 消除水：—OH₂⁺ 作为 H₂O 离去 → 氧鎓离子（再生 C=O⁺）。
5. 失质子：脱去 H⁺ → 得到酯，并再生 H⁺ 催化剂。

实验设计：用 ¹⁸O 标记的醇 R'—¹⁸OH 去做酯化。结果发现：

• 生成的酯里带 ¹⁸O（即 R—C(=O)—¹⁸O—R'）
• 生成的水里是普通 ¹⁶O（H₂¹⁶O）

结论：醇的 O 完整地进了酯，走掉的水里的 O 来自羧酸。说明断键发生在 羧酸的"酰基 C—OH"那根键（羧酸失 OH、醇失 H），不是醇的 O—R' 键，也不是醇的 O—H 单独断。

R—C(=O)—|OH  +  H—|¹⁸O—R'  →  R—C(=O)—¹⁸O—R' + H₂O

（竖线 | 标出真正断的键：羧酸的 C—OH 与醇的 O—H）

羧酸本身的 —OH 是很差的离去基，直接做酰基取代（成酯/酰胺）很慢。把 —OH 换成 —Cl（酰氯是活性最高的羧酸衍生物），后续与醇/胺/羧酸盐反应就轻而易举。酰氯是"活化羧酸"的标准手段。

RCOOH + SOCl₂ → RCOCl + SO₂↑ + HCl↑

SOCl₂（氯化亚砜）最常用，因为副产物 SO₂ 和 HCl 都是气体，自动跑掉，产物极纯。也可用 PCl₅、PCl₃。

1. 羧基 O 进攻 SOCl₂ 的 S：羧酸的 —OH 上的 O 进攻 S，把 —OH 变成 —O—S(=O)Cl（氯代亚硫酸酯），同时放 HCl。现在 O 那头连上了一个超级好的离去基。
2. Cl⁻ 回头进攻羰基 C：刚才离去的 Cl⁻ 从背面进攻羰基 C，形成四面体中间体。
3. 离去基碎裂：—O—S(=O)Cl 离去并立刻碎成 SO₂↑ + Cl⁻ → 得到酰氯 RCOCl。

2 RCOOH ⟶(P₂O₅ 或 加热) (RCO)₂O + H₂O

用 P₂O₅（强脱水剂）或高温脱水。也可由酰氯 + 羧酸钠更干净地制备：RCOCl + RCOONa → (RCO)₂O + NaCl。

RCOOH ⟶(① LiAlH₄ / 无水醚  ② H₃O⁺) RCH₂OH

羰基被还原成 —CH₂—，得到比原碳数相同的伯醇。

例：乙酰乙酸 (β-酮酸) 受热 → 丙酮 + CO₂↑。

1. 六元环过渡态：羧基的 O—H 上那个 H 跨过空间转移到 β-位羰基的 O 上，同时 α—C 与羧基 C 之间的 C—C 键断裂，放出 CO₂。6 个原子（O—H…O=C—C—C(OOH)）刚好排成稳定的六元环，电子流动顺畅、活化能低，所以加热就走。
2. 得到烯醇，再互变异构成更稳定的酮（丙酮）。

丙二酸 HOOC—CH₂—COOH 受热时，一个 COOH 的 C=O 充当"β-位羰基"，同样走六元环过渡态脱掉一分子 CO₂，给出乙酸（先以烯醇式出现，再互变）。

只脱一个 CO₂：脱完一个后变成普通羧酸（乙酸），β-位不再有羰基，就脱不动了。

RCH₂COOH ⟶(① Br₂ / 少量 P  ② H₂O) R—CHBr—COOH

只换α-位的 H（与羧基相连那个 C 上的 H）。产物 α-溴酸是合成 α-氨基酸、α-羟基酸的重要中间体。

核心难点：羧酸本身很难烯醇化（α-H 不够活泼），直接溴代行不通。HVZ 的妙处是 P + Br₂ 先把羧酸转成酰溴，酰溴的 α-H 活泼得多、容易烯醇化，烯醇再去抓 Br₂。

1. 生成酰溴：P + Br₂ → PBr₃，把少量羧酸转成酰溴 RCH₂COBr。
2. 酰溴烯醇化：酰溴的 α-H 比羧酸活泼，互变成烯醇 R—CH=C(OH)—Br（这是整个反应能走的关键）。
3. 烯醇抓 Br₂：烯醇的 C=C 富电子，亲核进攻 Br₂ → α-溴代酰溴 R—CHBr—COBr + HBr。
4. 水解 / Br 交换：α-溴代酰溴遇水 → α-溴代羧酸；或与未反应的羧酸交换 Br（再生新酰溴循环），所以 P 只需催化量。

• C2/C3（脱羧）：草酸 → 甲酸 + CO₂；丙二酸 → 乙酸 + CO₂（丙二酸也是 12.8 的脱羧典型）。
• C4/C5（成环酐）：丁二酸 → 丁二酸酐（五元环）；戊二酸 → 戊二酸酐（六元环）。这是分子内脱水。
• C6/C7（成环酮）：己二酸 + Ba(OH)₂/Δ → 环戊酮 + CO₂ + H₂O；庚二酸 → 环己酮。同时脱水又脱羧。

活性：酰氯 ＞ 酸酐 ＞ 酯 ＞ 酰胺 ＞ 羧酸根

只能由活泼 → 不活泼（顺着箭头走）：

• 羧酸 ⟶ SOCl₂ → 酰氯（最活泼，万能中转站）
• 酰氯 + 醇/吡啶 → 酯；酰氯 + 胺 → 酰胺；酰氯 + 羧酸钠 → 酸酐
• 所以合成上常套路：羧酸 →(SOCl₂) 酰氯 →(目标亲核体) 酯/酰胺/酸酐，因为直接从羧酸做又慢又可逆。